2021年6月1日，《廣東省藥品監(jiān)督管理局中藥飲片不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)尚不影響安全性、有效性的認(rèn)定指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）經(jīng)廣東省人民政府法制辦公室審查通過，自2021年8月1日起施行。現(xiàn)將有關(guān)問題解讀如下。
一、制定《指導(dǎo)原則》有哪些主要依據(jù)？
本《指導(dǎo)原則》主要依據(jù)包括：
1.《藥品管理法》（2019年修訂版）第一百一十七條
2.《中華人民共和國行政處罰法》
3.《中國藥典》2020年版一部、四部
二、《指導(dǎo)原則》的適用范圍是什么？
《指導(dǎo)原則》適用于全省各級藥品監(jiān)督管理部門辦理“中藥飲片不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)”的案件時，認(rèn)定該不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果是否影響其安全性、有效性。
本《指導(dǎo)原則》所稱“中藥飲片不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)”的范圍是指《中華人民共和國藥品管理法》第九十八條第三款第七項規(guī)定的“其他不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品”，不包括該款第一項至第六項。
三、根據(jù)《指導(dǎo)原則》，中藥飲片不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)尚不影響安全性、有效性的認(rèn)定含義是什么？
中藥飲片不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)尚不影響安全性、有效性的認(rèn)定是指本省各級藥品監(jiān)督管理部門在辦理“中藥飲片不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)”案件時，根據(jù)法律、法規(guī)、規(guī)章的規(guī)定，根據(jù)不符合標(biāo)準(zhǔn)的項目和具體結(jié)果，綜合考慮是否認(rèn)定“不影響安全性、有效性”。
四、根據(jù)《指導(dǎo)原則》，“中藥飲片不符合藥品標(biāo)準(zhǔn)”案件，可直接認(rèn)定影響安全性、有效性的情形有哪些？
1.二氧化硫殘留量、重金屬及有害元素?農(nóng)藥殘留量?真菌毒素、直接口服及泡服飲片的微生物限度、毒性成分的限量檢查等項目不符合標(biāo)準(zhǔn)時通常認(rèn)定為影響中藥飲片安全性。
2.鑒別、浸出物、特征圖譜/指紋圖譜、含量測定等項目不符合標(biāo)準(zhǔn)時通常認(rèn)定為影響中藥飲片有效性。
五、根據(jù)《指導(dǎo)原則》，須根據(jù)不符合標(biāo)準(zhǔn)的項目和具體結(jié)果，綜合考慮是否認(rèn)定為“不影響安全性、有效性”的情形有哪些？
1.性狀、水分或干燥失重、總灰分、酸不溶性灰分、雜質(zhì)等項目不符合標(biāo)準(zhǔn)時。
2. 本指導(dǎo)原則未涉及、一些特殊品種難以認(rèn)定或企業(yè)對認(rèn)定結(jié)果有異議時。
六、根據(jù)《指導(dǎo)原則》，中藥飲片性狀項不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定時是否認(rèn)定為“不影響安全性、有效性”的依據(jù)是什么？
性狀項的不符合規(guī)定可能由該中藥飲片的基原、藥用部位、形狀、大小、表面（色澤與特征）、質(zhì)地、斷面（折斷面或切斷面）及氣味等方面不正確或不符合標(biāo)準(zhǔn)描述導(dǎo)致，整個項目內(nèi)容包含傳統(tǒng)的鑒別特征、質(zhì)量優(yōu)劣以及規(guī)格大小等內(nèi)容。
而中藥材的生長千差萬別，炮制工藝也因各地甚至各醫(yī)院用藥習(xí)慣不同而各有迥異，市場飲片因切制規(guī)格或因生長的差異導(dǎo)致的形狀、大小、厚薄不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況常有發(fā)生，但該情況下該中藥飲片的內(nèi)在質(zhì)量未發(fā)生根本的變化，安全性不受影響，有效性在煎煮充分或增加臨用破碎等適當(dāng)處理的情況下也可認(rèn)為不受影響。故在有省內(nèi)使用習(xí)慣或醫(yī)生的臨床需求情況下，切制規(guī)格、形狀、大小、厚薄等不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定情形可認(rèn)定為不影響有效性和安全性。
另外，飲片色澤的判斷受主觀因素影響較大，不同的人對于顏色的理解有所偏差，需要對其不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況予以甄別。
七、《指導(dǎo)原則》第四條性狀項不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定時，如何確定中藥飲片的切制規(guī)格、形狀、大小、厚薄是否有省內(nèi)使用習(xí)慣或臨床需求？
能夠提供該中藥飲片品種的此種規(guī)格收錄在《廣東省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》、《廣東省中藥飲片炮制規(guī)范》等地方標(biāo)準(zhǔn)或《廣東中藥志》等中藥專著即可證明省內(nèi)有使用習(xí)慣，能提供具有醫(yī)院的證明文件等材料即可用于證明具有臨床需求。
八、根據(jù)《指導(dǎo)原則》，水分或干燥失重項目不符合規(guī)定時判定是否影響安全性、有效性分幾種情形，具體如何判定？
水分含量多少對中藥飲片的穩(wěn)定性、理化性質(zhì)均有影響，控制水分可預(yù)防其流通、貯藏的過程中的蟲害或霉變。有的中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)中的水分限度在標(biāo)準(zhǔn)制定時可能未能考慮到全國不同區(qū)域的溫濕度差異情況，有的中藥飲片品種在溫?zé)岢睗竦膹V東省較容易水分超標(biāo)。
如果水分僅是少量超標(biāo)，未引起蟲蛀、霉變等情況發(fā)生，也對有效成分的含量占比影響不大時，可認(rèn)定為不影響安全性、有效性。但是水分超標(biāo)較多時，有利于黃曲霉等真菌的滋生，可能引起肉眼無法觀察到的霉變等變質(zhì)情況，從而對安全性產(chǎn)生影響。
因此認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)按超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定值20%以內(nèi)、20%～30%之間以及30%以上分三種情形。
具體的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)為：
1.超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度的20%之內(nèi)（含20%）的，可認(rèn)定為尚不影響中藥飲片的有效性、安全性；
2.超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度20%～30%之間的，需要加做真菌毒素檢查，真菌毒素檢查結(jié)果為符合規(guī)定的可認(rèn)定為尚不影響中藥飲片的有效性、安全性，真菌毒素檢查結(jié)果為不符合規(guī)定的可認(rèn)定為影響了中藥飲片的安全性；
3.超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度的30%以上的，可認(rèn)定為影響了中藥飲片的安全性或有效性。
九、根據(jù)《指導(dǎo)原則》，加做真菌毒素檢查為什么只是測定黃曲霉毒素和玉米赤霉烯酮，而不測定其他毒素？其限度值是如何確定的？
加做的真菌毒素檢查的檢測指標(biāo)是參考《中國藥典》2020年版一部（下稱一部）和《中國藥典》2020年版四部通則（下稱四部通則）。四部通則“2351真菌毒素測定法”雖然包含了黃曲霉毒素B1、B2、G1、G2、赭曲霉毒素A、嘔吐毒素、玉米赤霉烯酮、展青霉素、伏馬毒素B1、B2及T-2毒素的測定方法，但是并沒有規(guī)定限度值。而收載于一部中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)并規(guī)定了限度值的真菌毒素只有黃曲霉毒素B1、B2、G1、G2和玉米赤霉烯酮。
因其他毒素沒有相關(guān)的參考，無法制定具體的限度，故加做真菌毒素檢查只能測定黃曲霉毒素和玉米赤霉烯酮。
具體的限度值，藥典一部收載黃曲霉毒素檢測的不同品種其限度均一致為：每1000g中藥飲片含黃曲霉毒素B1不得超過5μg，含黃曲霉毒素G2、黃曲霉毒素G1、黃曲霉毒素B2和黃曲霉毒素B1的總量不得過10μg。僅薏苡仁一個品種收載玉米赤霉烯酮的檢測，其限度值為每1000g含玉米赤霉烯酮不得過500μg。《指導(dǎo)原則》確定的黃曲霉毒素和玉米赤霉烯酮檢測的限度值與藥典要求一致。
十、根據(jù)《指導(dǎo)原則》，灰分項目不符合規(guī)定時判定是否影響安全性、有效性分幾種情形，具體如何判定？
當(dāng)中藥材或飲片中含有較多泥沙等雜質(zhì)或添加了無機(jī)成分時容易導(dǎo)致總灰分和酸不溶性灰分項目的檢驗結(jié)果不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。
其中動物類、樹脂類、根皮類以及原藥材為粉末狀（如海金沙、蒲黃）中藥飲片，由于其所含泥沙等雜質(zhì)不易清除，其判定應(yīng)相對放寬。
具體不同品種總灰分、酸不溶性灰分的限度不同，大多低于10.0%，很多低于5.0%，而酸不溶性灰分的限度通常更低，因為標(biāo)準(zhǔn)限度值本身基數(shù)比較低，不合格時超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度的比值會偏大。例如，總灰分限度為5.0%時，檢測結(jié)果6.0%，則超出了標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度20%。
因此，根據(jù)上述情況，認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)按超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定值20%以內(nèi)、20%～40%之間以及40%以上分三種情形。
具體的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)為：
1.超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度的20%之內(nèi)（含20%）的，可認(rèn)定為尚不影響中藥飲片的有效性、安全性；
2.超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度20%～40%之間的，屬于動物類、樹脂類、根皮類或原藥材為粉末狀（如海金沙、蒲黃）等雜質(zhì)不易清除的，且不存在人為增重因素的，可以認(rèn)定為尚不影響中藥飲片的有效性、安全性；
3.超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度的40%以上的，或超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度20%～40%之間而不屬于動物類、樹脂類、根皮類或原藥材為粉末狀等雜質(zhì)不易清除的品種，可認(rèn)定為影響了中藥飲片的安全性或有效性。
十一、根據(jù)《指導(dǎo)原則》，雜質(zhì)項目不符合規(guī)定時判定是否影響安全性、有效性分幾種情形，具體如何判定？
根據(jù)四部通則“2301雜質(zhì)檢查法”和“0212藥材和飲片檢定通則”的規(guī)定，可能在中藥飲片檢驗報告書中被計入雜質(zhì)項的可能有：1.來源與規(guī)定相同，但其性狀或藥用部位與規(guī)定不符；2.來源與規(guī)定不同的物質(zhì)；3.無機(jī)雜質(zhì)，如砂石、泥塊、塵土等；4.藥屑。對于上述物質(zhì)，2、3兩項應(yīng)該嚴(yán)格控制，1、4兩項屬于與標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定相同基原，含有相同或類似成分具有相同或類似功效，其含量可稍放寬。
而藥典標(biāo)準(zhǔn)正文有的品種對藥材和飲片規(guī)定了雜質(zhì)項及限度，檢驗時就可直接據(jù)此出具報告；有的并沒有在品種正文規(guī)定，但是四部通則“0212藥材和飲片檢定通則”規(guī)定“藥屑及雜質(zhì)通常不得過3%”，有必要時也可以在檢驗報告上根據(jù)通則要求出具報告。
因此，雜質(zhì)不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定時認(rèn)定是否影響安全性、有效性應(yīng)按如下情形處理：
1. 標(biāo)準(zhǔn)正文規(guī)定了雜質(zhì)限度的，又分兩種情形：（1）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度30%之內(nèi)（含30%）的，可認(rèn)定為不影響安全性、有效性；（2）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度30%以上的，可認(rèn)定為影響了安全性、有效性。
2. 標(biāo)準(zhǔn)正文未規(guī)定雜質(zhì)限度，檢驗報告是根據(jù)四部通則“0212藥材和飲片檢定通則”規(guī)定“藥屑及雜質(zhì)通常不得過3%”的要求出具的，又分4種情形：（1）雜質(zhì)為其他物種或無機(jī)雜質(zhì)，報告實測結(jié)果不超過5%（含5%）的可認(rèn)定為不影響安全性、有效性；（2）雜質(zhì)為其他物種或無機(jī)雜質(zhì)，報告實測結(jié)果超過5%的可認(rèn)定為影響安全性、有效性；（3）藥屑或其他藥用部位為主計入雜質(zhì)的報告實測結(jié)果不超過10%（含10%）的可認(rèn)定為不影響安全性、有效性；（4）藥屑或其他藥用部位為主計入雜質(zhì)的報告實測結(jié)果超過10%的可認(rèn)定為影響安全性、有效性。
十二、根據(jù)《指導(dǎo)原則》，超出標(biāo)準(zhǔn)限度的百分比值的計算式中的各項定義分別是什么？
《指導(dǎo)原則》規(guī)定，超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度的百分比值計算方法為：（報告實際值-標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度值）/標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度值×100%（結(jié)果以四舍五入修約取整）。
式中各項定義如下：
報告實際值：是指檢驗報告書上顯示的該項目的實際測定值。
標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定限度值：是指該中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的該項目的限度指標(biāo)值。
十三、根據(jù)《指導(dǎo)原則》，對于有多項不合格如何認(rèn)定是否影響安全性、有效性？
對于多項不合格的情況，須逐項認(rèn)定是否影響安全性或有效性，如有一項認(rèn)定為影響了安全性或有效性，則認(rèn)為該中藥飲片不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況已經(jīng)影響了安全性或有效性。
如果所有不合格項均認(rèn)為不影響安全性、有效性，則可認(rèn)定該中藥飲片不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況尚不影響安全性、有效性。
十四、根據(jù)《指導(dǎo)原則》，特殊情形指哪些情況？遇到特殊情形時如何組織專家認(rèn)定？
特殊情形包含：本指導(dǎo)原則未涉及的情形、品種情況特殊難以認(rèn)定的情形或企業(yè)對認(rèn)定結(jié)果有異議情形等情況。遇有特殊情形時，各級藥品監(jiān)管部門可自行組織中藥相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜腋鶕?jù)本《指導(dǎo)原則》進(jìn)行認(rèn)定，專家人數(shù)不得少于3人，專家不得與涉事企業(yè)有利益關(guān)系。
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