2021年6月1日，《廣東省藥品監(jiān)督管理局中藥飲片不符合藥品標準尚不影響安全性、有效性的認定指導原則》（以下簡稱《指導原則》）經(jīng)廣東省人民政府法制辦公室審查通過，自2021年8月1日起施行。現(xiàn)將有關問題解讀如下。
一、制定《指導原則》有哪些主要依據(jù)？
本《指導原則》主要依據(jù)包括：
1.《中華人民共和國藥品管理法》（2019年修訂版）第一百一十七條
2.《中華人民共和國行政處罰法》
3.《中國藥典》2020年版一部、四部
二、《指導原則》的適用范圍是什么？
《指導原則》適用于全省各級藥品監(jiān)督管理部門辦理“中藥飲片不符合藥品標準”的案件時，認定該不符合藥品標準的結(jié)果是否影響其安全性、有效性。
本《指導原則》所稱“中藥飲片不符合藥品標準”的范圍是指《中華人民共和國藥品管理法》第九十八條第三款第七項規(guī)定的“其他不符合藥品標準的藥品”，不包括該款第一項至第六項。
三、根據(jù)《指導原則》，中藥飲片不符合藥品標準尚不影響安全性、有效性的認定含義是什么？
中藥飲片不符合藥品標準尚不影響安全性、有效性的認定是指本省各級藥品監(jiān)督管理部門在辦理“中藥飲片不符合藥品標準”案件時，根據(jù)法律、法規(guī)、規(guī)章的規(guī)定，根據(jù)不符合標準的項目和具體結(jié)果，綜合考慮是否認定“不影響安全性、有效性”。
四、根據(jù)《指導原則》，“中藥飲片不符合藥品標準”案件，可直接認定影響安全性、有效性的情形有哪些？
1.二氧化硫殘留量、重金屬及有害元素?農(nóng)藥殘留量?真菌毒素、直接口服及泡服飲片的微生物限度、毒性成分的限量檢查等項目不符合標準時通常認定為影響中藥飲片安全性。
2.鑒別、浸出物、特征圖譜/指紋圖譜、含量測定等項目不符合標準時通常認定為影響中藥飲片有效性。
五、根據(jù)《指導原則》，須根據(jù)不符合標準的項目和具體結(jié)果，綜合考慮是否認定為“不影響安全性、有效性”的情形有哪些？
1.性狀、水分或干燥失重、總灰分、酸不溶性灰分、雜質(zhì)等項目不符合標準時。
2. 本指導原則未涉及、一些特殊品種難以認定或企業(yè)對認定結(jié)果有異議時。
六、根據(jù)《指導原則》，中藥飲片性狀項不符合標準規(guī)定時是否認定為“不影響安全性、有效性”的依據(jù)是什么？
性狀項的不符合規(guī)定可能由該中藥飲片的基原、藥用部位、形狀、大小、表面（色澤與特征）、質(zhì)地、斷面（折斷面或切斷面）及氣味等方面不正確或不符合標準描述導致，整個項目內(nèi)容包含傳統(tǒng)的鑒別特征、質(zhì)量優(yōu)劣以及規(guī)格大小等內(nèi)容。
而中藥材的生長千差萬別，炮制工藝也因各地甚至各醫(yī)院用藥習慣不同而各有迥異，市場飲片因切制規(guī)格或因生長的差異導致的形狀、大小、厚薄不符合標準的情況常有發(fā)生，但該情況下該中藥飲片的內(nèi)在質(zhì)量未發(fā)生根本的變化，安全性不受影響，有效性在煎煮充分或增加臨用破碎等適當處理的情況下也可認為不受影響。故在有省內(nèi)使用習慣或醫(yī)生的臨床需求情況下，切制規(guī)格、形狀、大小、厚薄等不符合標準規(guī)定情形可認定為不影響有效性和安全性。
另外，飲片色澤的判斷受主觀因素影響較大，不同的人對于顏色的理解有所偏差，需要對其不符合標準的情況予以甄別。
七、《指導原則》第四條性狀項不符合標準規(guī)定時，如何確定中藥飲片的切制規(guī)格、形狀、大小、厚薄是否有省內(nèi)使用習慣或臨床需求？
能夠提供該中藥飲片品種的此種規(guī)格收錄在《廣東省中藥材標準》、《廣東省中藥飲片炮制規(guī)范》等地方標準或《廣東中藥志》等中藥專著即可證明省內(nèi)有使用習慣，能提供具有醫(yī)院的證明文件等材料即可用于證明具有臨床需求。
八、根據(jù)《指導原則》，水分或干燥失重項目不符合規(guī)定時判定是否影響安全性、有效性分幾種情形，具體如何判定？
水分含量多少對中藥飲片的穩(wěn)定性、理化性質(zhì)均有影響，控制水分可預防其流通、貯藏的過程中的蟲害或霉變。有的中藥飲片標準中的水分限度在標準制定時可能未能考慮到全國不同區(qū)域的溫濕度差異情況，有的中藥飲片品種在溫熱潮濕的廣東省較容易水分超標。
如果水分僅是少量超標，未引起蟲蛀、霉變等情況發(fā)生，也對有效成分的含量占比影響不大時，可認定為不影響安全性、有效性。但是水分超標較多時，有利于黃曲霉等真菌的滋生，可能引起肉眼無法觀察到的霉變等變質(zhì)情況，從而對安全性產(chǎn)生影響。
因此認定標準按超出標準規(guī)定值20%以內(nèi)、20%～30%之間以及30%以上分三種情形。
具體的認定標準為：
1.超出標準規(guī)定限度的20%之內(nèi)（含20%）的，可認定為尚不影響中藥飲片的有效性、安全性；
2.超出標準規(guī)定限度20%～30%之間的，需要加做真菌毒素檢查，真菌毒素檢查結(jié)果為符合規(guī)定的可認定為尚不影響中藥飲片的有效性、安全性，真菌毒素檢查結(jié)果為不符合規(guī)定的可認定為影響了中藥飲片的安全性；
3.超出標準規(guī)定限度的30%以上的，可認定為影響了中藥飲片的安全性或有效性。
九、根據(jù)《指導原則》，加做真菌毒素檢查為什么只是測定黃曲霉毒素和玉米赤霉烯酮，而不測定其他毒素？其限度值是如何確定的？
加做的真菌毒素檢查的檢測指標是參考《中國藥典》2020年版一部（下稱一部）和《中國藥典》2020年版四部通則（下稱四部通則）。四部通則“2351真菌毒素測定法”雖然包含了黃曲霉毒素B1、B2、G1、G2、赭曲霉毒素A、嘔吐毒素、玉米赤霉烯酮、展青霉素、伏馬毒素B1、B2及T-2毒素的測定方法，但是并沒有規(guī)定限度值。而收載于一部中藥飲片標準并規(guī)定了限度值的真菌毒素只有黃曲霉毒素B1、B2、G1、G2和玉米赤霉烯酮。
因其他毒素沒有相關的參考，無法制定具體的限度，故加做真菌毒素檢查只能測定黃曲霉毒素和玉米赤霉烯酮。
具體的限度值，藥典一部收載黃曲霉毒素檢測的不同品種其限度均一致為：每1000g中藥飲片含黃曲霉毒素B1不得超過5μg，含黃曲霉毒素G2、黃曲霉毒素G1、黃曲霉毒素B2和黃曲霉毒素B1的總量不得過10μg。僅薏苡仁一個品種收載玉米赤霉烯酮的檢測，其限度值為每1000g含玉米赤霉烯酮不得過500μg。《指導原則》確定的黃曲霉毒素和玉米赤霉烯酮檢測的限度值與藥典要求一致。
十、根據(jù)《指導原則》，灰分項目不符合規(guī)定時判定是否影響安全性、有效性分幾種情形，具體如何判定？
當中藥材或飲片中含有較多泥沙等雜質(zhì)或添加了無機成分時容易導致總灰分和酸不溶性灰分項目的檢驗結(jié)果不符合標準規(guī)定。
其中動物類、樹脂類、根皮類以及原藥材為粉末狀（如海金沙、蒲黃）中藥飲片，由于其所含泥沙等雜質(zhì)不易清除，其判定應相對放寬。
具體不同品種總灰分、酸不溶性灰分的限度不同，大多低于10.0%，很多低于5.0%，而酸不溶性灰分的限度通常更低，因為標準限度值本身基數(shù)比較低，不合格時超出標準規(guī)定限度的比值會偏大。例如，總灰分限度為5.0%時，檢測結(jié)果6.0%，則超出了標準規(guī)定的限度20%。
因此，根據(jù)上述情況，認定標準按超出標準規(guī)定值20%以內(nèi)、20%～40%之間以及40%以上分三種情形。
具體的認定標準為：
1.超出標準規(guī)定限度的20%之內(nèi)（含20%）的，可認定為尚不影響中藥飲片的有效性、安全性；
2.超出標準規(guī)定限度20%～40%之間的，屬于動物類、樹脂類、根皮類或原藥材為粉末狀（如海金沙、蒲黃）等雜質(zhì)不易清除的，且不存在人為增重因素的，可以認定為尚不影響中藥飲片的有效性、安全性；
3.超出標準規(guī)定限度的40%以上的，或超出標準規(guī)定限度20%～40%之間而不屬于動物類、樹脂類、根皮類或原藥材為粉末狀等雜質(zhì)不易清除的品種，可認定為影響了中藥飲片的安全性或有效性。
十一、根據(jù)《指導原則》，雜質(zhì)項目不符合規(guī)定時判定是否影響安全性、有效性分幾種情形，具體如何判定？
根據(jù)四部通則“2301雜質(zhì)檢查法”和“0212藥材和飲片檢定通則”的規(guī)定，可能在中藥飲片檢驗報告書中被計入雜質(zhì)項的可能有：1.來源與規(guī)定相同，但其性狀或藥用部位與規(guī)定不符；2.來源與規(guī)定不同的物質(zhì)；3.無機雜質(zhì)，如砂石、泥塊、塵土等；4.藥屑。對于上述物質(zhì)，2、3兩項應該嚴格控制，1、4兩項屬于與標準規(guī)定相同基原，含有相同或類似成分具有相同或類似功效，其含量可稍放寬。
而藥典標準正文有的品種對藥材和飲片規(guī)定了雜質(zhì)項及限度，檢驗時就可直接據(jù)此出具報告；有的并沒有在品種正文規(guī)定，但是四部通則“0212藥材和飲片檢定通則”規(guī)定“藥屑及雜質(zhì)通常不得過3%”，有必要時也可以在檢驗報告上根據(jù)通則要求出具報告。
因此，雜質(zhì)不符合標準規(guī)定時認定是否影響安全性、有效性應按如下情形處理：
1. 標準正文規(guī)定了雜質(zhì)限度的，又分兩種情形：（1）超出標準規(guī)定限度30%之內(nèi)（含30%）的，可認定為不影響安全性、有效性；（2）超出標準規(guī)定限度30%以上的，可認定為影響了安全性、有效性。
2. 標準正文未規(guī)定雜質(zhì)限度，檢驗報告是根據(jù)四部通則“0212藥材和飲片檢定通則”規(guī)定“藥屑及雜質(zhì)通常不得過3%”的要求出具的，又分4種情形：（1）雜質(zhì)為其他物種或無機雜質(zhì)，報告實測結(jié)果不超過5%（含5%）的可認定為不影響安全性、有效性；（2）雜質(zhì)為其他物種或無機雜質(zhì)，報告實測結(jié)果超過5%的可認定為影響安全性、有效性；（3）藥屑或其他藥用部位為主計入雜質(zhì)的報告實測結(jié)果不超過10%（含10%）的可認定為不影響安全性、有效性；（4）藥屑或其他藥用部位為主計入雜質(zhì)的報告實測結(jié)果超過10%的可認定為影響安全性、有效性。
十二、根據(jù)《指導原則》，超出標準限度的百分比值的計算式中的各項定義分別是什么？
《指導原則》規(guī)定，超出標準規(guī)定限度的百分比值計算方法為：（報告實際值-標準規(guī)定限度值）/標準規(guī)定限度值×100%（結(jié)果以四舍五入修約取整）。
式中各項定義如下：
報告實際值：是指檢驗報告書上顯示的該項目的實際測定值。
標準規(guī)定限度值：是指該中藥飲片質(zhì)量標準中規(guī)定的該項目的限度指標值。
十三、根據(jù)《指導原則》，對于有多項不合格如何認定是否影響安全性、有效性？
對于多項不合格的情況，須逐項認定是否影響安全性或有效性，如有一項認定為影響了安全性或有效性，則認為該中藥飲片不符合標準的情況已經(jīng)影響了安全性或有效性。
如果所有不合格項均認為不影響安全性、有效性，則可認定該中藥飲片不符合標準的情況尚不影響安全性、有效性。
十四、根據(jù)《指導原則》，特殊情形指哪些情況？遇到特殊情形時如何組織專家認定？
特殊情形包含：本指導原則未涉及的情形、品種情況特殊難以認定的情形或企業(yè)對認定結(jié)果有異議情形等情況。遇有特殊情形時，各級藥品監(jiān)管部門可自行組織中藥相關領域?qū)＜腋鶕?jù)本《指導原則》進行認定，專家人數(shù)不得少于3人，專家不得與涉事企業(yè)有利益關系。
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