粵藥監(jiān)規(guī)〔2023〕1號
各地級以上市市場監(jiān)管局，省藥品監(jiān)管局機關各處室、各直屬事業(yè)單位：
《廣東省藥品監(jiān)督管理局藥品上市后變更管理實施細則》，已于2022年12月30日經(jīng)廣東省藥品監(jiān)督管理局局務會審議通過，并經(jīng)廣東省司法廳審查通過，現(xiàn)予以印發(fā)，請遵照執(zhí)行。
廣東省藥品監(jiān)督管理局
2023年5月8日
廣東省藥品監(jiān)督管理局藥品上市后變更管理實施細則
第一章 總 則
第一條 為規(guī)范我省藥品上市后變更管理，強化藥品上市許可持有人（含原料藥登記人，以下簡稱持有人）藥品上市后變更管理主體責任，加強藥品注冊和生產(chǎn)監(jiān)管的工作銜接，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》以及《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，制定本實施細則。
第二條 本實施細則適用于廣東省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省局）負責的藥品上市后變更，包括注冊管理事項變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項變更。
第三條 持有人是藥品上市后變更管理的責任主體，應當主動開展藥品上市后研究，加強藥品全生命周期管理，建立藥品上市后變更控制體系，制定實施藥品上市許可持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求，變更事項依法規(guī)規(guī)定經(jīng)批準、備案后實施或報告。
第四條 藥品上市后變更不得對藥品的安全性、有效性和質量可控性產(chǎn)生不良影響。
第五條 省局依職責負責本行政區(qū)域內(nèi)藥品上市后生產(chǎn)監(jiān)管事項變更的許可、登記和注冊管理事項變更的備案、報告等管理工作，依法組織實施對藥品上市后變更的監(jiān)督管理。
廣東省藥品監(jiān)督管理局審評認證中心（以下簡稱省局審評認證中心）負責組織實施變更管理類別的溝通交流，對申報資料進行技術審查，組織實施許可檢查、注冊核查以及抽樣等工作。
廣東省藥品檢驗所或具備條件的相應地級以上市藥品檢驗機構負責組織實施藥品上市后變更的藥品檢驗工作。
各地級以上市藥品監(jiān)督管理部門依法履行藥品監(jiān)管職責，并配合省局做好藥品上市后變更相關監(jiān)管工作。
第二章 變更管理類別溝通交流
第六條 變更情形在法律、法規(guī)或技術指導原則中未明確變更類別，且持有人在充分研究、評估和必要的驗證基礎上仍無法確定管理類別的，可提出溝通交流；降低技術指導原則中明確的變更管理類別，或降低持有人變更清單中的變更管理類別，應當提出溝通交流。
第七條 持有人向省局提出溝通交流時，應提供變更類別的自我評估結果和分類依據(jù)，提出需溝通交流的問題，并準備相關研究、評估和驗證的資料。
持有人同一品種的相同變更事項，原則上僅開展一次溝通交流。
第八條 溝通交流由省局審評認證中心組織實施，必要時邀請相關領域專家參加溝通交流。
省局簽收溝通交流申請后轉省局審評認證中心。省局審評認證中心在15日內(nèi)完成溝通交流并向省局報送溝通交流意見。省局在5日內(nèi)回復持有人。
組織專家審評以及補充資料時間不計入溝通交流時限。
第三章 藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項變更管理
第九條 藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項變更和登記事項變更。
（一）許可事項變更是指變更生產(chǎn)地址或生產(chǎn)范圍等。生產(chǎn)地址變更包括生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地新建、改建、擴建，以及持有人變更生產(chǎn)企業(yè)（包括改變或增加受托生產(chǎn)企業(yè)、自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)或委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)）。
（二）登記事項變更是指變更企業(yè)名稱、統(tǒng)一社會信用代碼、住所（經(jīng)營場所）、法定代表人、企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質量負責人和質量受權人等。
第十條 生產(chǎn)監(jiān)管事項變更工作程序：
（一）申報 企業(yè)可在廣東省智慧藥監(jiān)企業(yè)專屬平臺網(wǎng)上提交申報資料。
（二）受理 省局對提交資料進行形式審查，符合要求予以受理，不符合要求的，不予受理并說明理由。
（三）審查 省局對申請事項進行資料審查，無需許可檢查的直接出具審批結論；需要啟動許可檢查的轉檢查單位按照藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范等有關規(guī)定組織開展申報資料技術審查和評定、現(xiàn)場檢查，由檢查單位出具檢查報告或評定意見。
藥品生產(chǎn)許可中技術審查和評定、現(xiàn)場檢查、企業(yè)整改等所需時間不計入時限。
（四）審批 省局根據(jù)檢查報告或評定意見等相關資料，出具審批結論。符合要求的，予以變更《藥品生產(chǎn)許可證》；不符合要求的，出具《不予行政許可決定通知書》。
第十一條 以下情形啟動許可檢查或藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范符合性檢查（以下簡稱GMP符合性檢查）：
（一）原址或者異地新建、改建、擴建車間或者生產(chǎn)線；
（二）持有人轉讓藥品上市許可；
（三）持有人變更生產(chǎn)企業(yè)；
（四）其他需啟動許可檢查或GMP符合性檢查的情形。
第四章 藥品注冊管理事項變更管理
第十二條 藥品注冊管理事項變更包括藥品注冊批準證明文件及其附件載明的技術內(nèi)容和相應管理信息的變更。
省局負責的藥品注冊管理事項變更應為法律法規(guī)及相關技術指導原則等明確由省級藥品監(jiān)督管理部門負責或經(jīng)溝通交流確認為可按備案或報告管理的變更事項。
第十三條 持有人應按照《國家藥品監(jiān)督管理局關于藥品注冊網(wǎng)上申報的公告》（2020年第145號）有關要求，通過國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)上辦事大廳藥品業(yè)務應用系統(tǒng)（以下簡稱藥品業(yè)務應用系統(tǒng)）按批準文號（原料藥為登記號）進行申報，并按國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家局）相應變更事項及申報資料要求提交申請資料。
第十四條 注冊管理事項備案工作程序：
（一）簽收 省局按照藥品監(jiān)管相關法律法規(guī)和技術指導原則要求對持有人提交的備案資料進行形式審查，形式審查不符合要求或備案事項與我局職能無關的，退回并說明理由。
（二）公示 備案簽收后符合要求的，5日內(nèi)予以公示， 持有人可在國家局公眾網(wǎng)站查詢相關備案的公示信息。
（三）備案后審查 備案事項需要啟動技術審查的，自公示之日起30日內(nèi)完成審查。
第十五條 省局審評認證中心按照藥品監(jiān)管相關法律法規(guī)和技術指導原則要求對持有人提交的備案資料開展技術審查，必要時可啟動專家審評、現(xiàn)場核查、藥品檢驗工作。
專家審評、現(xiàn)場核查、藥品檢驗的時間不計入備案后審查時限。
審查結束后，省局審評認證中心出具備案審查意見并報送省局。
經(jīng)審查需完善相關研究資料的，省局告知持有人需要改正的全部內(nèi)容，并要求持有人對已上市藥品開展風險評估，采取風險控制措施，必要時暫停銷售或召回產(chǎn)品。持有人應當在80日內(nèi)按要求向省局審評認證中心提交改正資料，省局審評認證中心在10日內(nèi)完成審查。不符合要求或未在規(guī)定時限內(nèi)提交改正資料的，上報省局依法處置。
第十六條 持有人提出的備案事項有下列情形之一的，省局應書面要求持有人改正，并在藥品業(yè)務應用系統(tǒng)予以相應處置：
（一）變更事項管理類別分類不當?shù)模?/p>
（二）持有人提交的研究資料不足以證明該變更科學、合理、風險可控的；
（三）現(xiàn)場核查不通過的；
（四）檢驗結果不符合規(guī)定的。
第十七條 藥品注冊證明文件有要求開展現(xiàn)場核查或備案后審查過程中基于風險需要啟動現(xiàn)場核查的，應進行現(xiàn)場核查。上述核查可采取與許可檢查合并開展，或視情況采用許可檢查結果。
第十八條 持有人提出的備案事項有下列情形之一的，應進行藥品檢驗：
（一）高風險及特殊復雜劑型品種（如：乳狀液型或混懸型注射液、中藥注射劑、生物來源化學藥品、植入劑、脂質體、微球、微乳、吸入制劑、長效、緩控釋制劑、治療窗窄的藥物制劑等）變更處方工藝或生產(chǎn)場地，以及原料藥變更工藝或生產(chǎn)場地；
（二）生物制品變更生產(chǎn)場地或處方工藝中等變更；
（三）新建生產(chǎn)線首個品種；
（四）藥品注冊證明文件要求開展藥品檢驗；
（五）通過及視同通過一致性評價品種變更生產(chǎn)場地或原料藥供應商，注射劑變更原輔料供應商；
（六）成品注冊標準變更(文字性變更、收緊控制限度除外)，變更(或新增)制劑所用原料藥、輔料的質量標準分析方法（僅適用于在藥品注冊批準證明性文件附件載明的方法）；
（七）備案后審查或現(xiàn)場核查過程中，基于風險啟動藥品檢驗的其他情形。
以上藥品檢驗工作由廣東省藥品檢驗所或具備條件的相應地級以上市藥品檢驗機構承擔；情形（三）應抽取工藝驗證連續(xù)3批樣品，情形（六）需開展質量標準單項或部分項目復核，應抽取3批樣品，其他情形品種一般抽取1批樣品。
藥品檢驗時限為60日，樣品檢驗和藥品標準復核同時進行的時限為90日；藥品檢驗機構在完成檢驗相關工作后，將檢驗報告、藥品標準復核意見（如涉及標準復核）反饋至省局審評認證中心。
第十九條 本實施細則中規(guī)定需要開展現(xiàn)場核查、藥品檢驗以及藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項變更涉及藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項變更的，持有人完成相應藥品的工藝研究、驗證以及質量對比研究等工作后，可在提交備案前向省局申請預審服務（關聯(lián)其他備案類變更的，可同時提出申請）。
僅開展藥品檢驗的，相應樣品生產(chǎn)完成后即可提出預審服務申請。
第二十條 藥品生產(chǎn)過程中的微小變更，或國家藥品監(jiān)督管理局規(guī)定需要報告的其他變更，持有人應當在年度報告中報告。
因微小變更觸發(fā)的說明書修訂，持有人應在年度報告中予以說明。
第五章 藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項變更備案
第二十一條 藥品生產(chǎn)場地包括持有人自有的生產(chǎn)場地或其委托生產(chǎn)企業(yè)相應的生產(chǎn)場地。藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項變更是指生產(chǎn)地址的新增或改變，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地的新建、改建或擴建。
第二十二條 持有人應按《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市后變更管理辦法（試行）》以及相關技術指導原則，對藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項變更涉及藥品開展研究、評估和必要的驗證，同一藥品在不同生產(chǎn)場地生產(chǎn)的處方、工藝應保持一致并執(zhí)行同一質量標準。
第二十三條 藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項變更不涉及藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項變更的，按本實施細則第四章的要求申報備案。
第二十四條 藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項變更涉及藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項變更（含委托生產(chǎn)）的品種，其生產(chǎn)場地變更注冊備案按照以下程序辦理：
（一）僅進行藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項變更，且相應預審服務以及藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項變更已完成并符合要求的，省局在藥品業(yè)務應用系統(tǒng)中對持有人相應品種的藥品注冊證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場地或生產(chǎn)企業(yè)的變更信息進行更新。
（二）藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項變更關聯(lián)其他注冊管理事項中等變更情形，且相應預審服務以及藥品生產(chǎn)監(jiān)管事項變更已完成并符合要求的，持有人按照本細則第四章提出申請，省局簽收后2個工作日內(nèi)辦結。
（三）藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項變更關聯(lián)其他注冊管理事項重大變更情形，持有人按照補充申請相應程序報國家局審評審批。
第二十五條 藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項變更相關研究工作原則上應在備案前完成，因市政規(guī)劃調整、企業(yè)整體搬遷等原因未能完成變更研究的，持有人可按照本實施細則第四章的要求申請容缺備案，暫緩提交變更研究、驗證資料，但應提交情況說明及變更實施方案、研究計劃、風險控制計劃，省局在公示內(nèi)容中注明該事項屬于藥品生產(chǎn)場地注冊管理事項變更容缺備案，在完成容缺資料補交并審查通過前，相關藥品不得生產(chǎn)上市。
第六章 監(jiān)督管理
第二十六條 持有人承擔因變更管理不當引起的相關法律責任。持有人應當及時關注尚處于備案資料審查階段的變更事項備案信息，如變更備案事項審查不通過的，持有人應立即停止實施變更，對已放行上市的藥品開展風險評估，并采取相應風險控制措施，20個工作日內(nèi)將有關情況書面報告省局。
第二十七條 省局加強藥品上市后變更的事中事后監(jiān)管，在許可檢查、常規(guī)檢查等監(jiān)督檢查中對有變更的情形予以重點關注，對持有人變更控制體系進行監(jiān)督檢查，督促其履行變更管理的主體責任。省局對持有人實施藥品上市后變更過程中相關問題以及針對變更備案事項審查不通過提交的書面報告等進行研判，并視情形依法依規(guī)予以處置。
第七章 附則
第二十八條 醫(yī)療用毒性藥品、麻醉藥品、精神藥品、放射性藥品、生物制品等變更管理有專門規(guī)定的，從其規(guī)定。
第二十九條 預審服務，是指省局根據(jù)持有人申請，提前開展藥品上市后變更管理涉及的技術審查、現(xiàn)場核查以及藥品檢驗，相應技術審查意見、現(xiàn)場核查報告、藥品檢驗報告均可作為同品種同一變更事項備案后審查的依據(jù)。
容缺備案，是指申請藥品生產(chǎn)場地變更備案時，因特殊原因暫緩提交變更研究驗證資料的變更管理情形。
第三十條 年度報告申報及管理要求按國家局相關文件執(zhí)行。
第三十一條 本細則規(guī)定的時限為工作日。
第三十二條 本細則若與國家局后續(xù)出臺的管理規(guī)定沖突或不一致的，從其規(guī)定。
第三十三條 本細則自2023年7月1日起實施，有效期5年。省局原發(fā)布的《關于藥品上市后注冊管理事項變更備案有關事宜的通告》和《廣東省藥品上市后變更管理類別溝通交流工作程序（試行）》即行廢止。
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