一、《國家藥監(jiān)局關于無參比制劑品種仿制研究的公告》（以下簡稱《公告》）起草的背景和考慮是什么？

　　（一）仿制藥注冊分類改革

　　2015年8月發(fā)布的《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）將仿制藥由“仿已有國家標準的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，并調(diào)整藥品注冊分類，要求仿制藥審評審批要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致。對改革前已經(jīng)批準上市的仿制藥，按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進行質(zhì)量一致性評價。

　　2016年3月原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關于發(fā)布化學藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號），對化學藥品注冊分類進行了調(diào)整，新注冊分類中仿制藥3類、4類和5.2類技術(shù)要求一致，均為應與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。

　　2020年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》（市場監(jiān)管總局令第27號）和《化學藥品注冊分類及申報資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號）明確，化學藥品3類、4類和5.2類仿制藥均要求與參比制劑的質(zhì)量和療效一致。

　　（二）仿制藥參比制劑制度建立

　　隨著化學仿制藥注冊分類的調(diào)整，與此相關的參比制劑概念也逐漸發(fā)生變化。國發(fā)〔2015〕44號文明確“可以選擇原研藥品，也可以選擇國際公認的同種藥品”。隨著改革深入，基于新注冊分類，《國家藥監(jiān)局關于發(fā)布化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號）明確，參比制劑目錄原則上應收載原研品種。《化學藥品注冊分類及申報資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號）明確，仿制藥是按照原研藥品是否在境內(nèi)外上市予以區(qū)分，并要求與參比制劑質(zhì)量和療效一致。

　　（三）仿制藥注冊分類改革成果

　　經(jīng)過藥品審評審批制度改革，我國已建立與國際接軌的化學仿制藥注冊制度與技術(shù)評價體系，即化學仿制藥應與原研藥品質(zhì)量和療效一致；原研藥品是指境內(nèi)外首個獲準上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品；參比制劑目錄原則上應收載原研品種，仿制藥申請人應選擇國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的參比制劑目錄中收載的品種進行仿制研究。我國現(xiàn)行化學仿制藥注冊制度核心是以原研藥品為標桿，為公眾提供高質(zhì)量仿制藥。

　　（四）無參比制劑品種形成原因

　　在實施化學藥品注冊分類改革前，我國既往的仿制藥研發(fā)是“仿已有國家標準的藥品”，未要求以原研藥品作為對照進行仿制研究。在2002年、2005年、2007年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》中均規(guī)定，仿制藥是指仿制已批準上市的已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。按此分類的化學仿制藥，一部分是對原研藥品仿制的品種，但未與原研藥品進行質(zhì)量和療效一致性的評價；另一部分是對非原研藥品仿制的品種。前者可以按照化學仿制藥注冊分類及技術(shù)要求，選擇參比制劑目錄中的原研藥品開展質(zhì)量和療效一致性研究。而后者上市時間早，缺少完整充分的安全性有效性證據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量低、缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，特別是臨床價值存疑，既無法實現(xiàn)與原研藥品開展質(zhì)量和療效一致性評價，也無法為其找到仿制標桿。這就是無參比制劑品種形成的原因，也是我國仿制藥發(fā)展中出現(xiàn)的獨有歷史遺留問題。

　　無參比制劑品種，一方面，由來已久，情況復雜，有些確有臨床需求，例如葡萄糖、氯化鈉注射液、維生素等；另一方面，隨著新技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)學診療水平的進步，有的品種面臨被替代或淘汰，存在是否有必要仿制的問題。總的來講，這類藥品首先應解決是否具有臨床價值問題，并通過獲得完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，按現(xiàn)行要求全面提升質(zhì)量申報上市。如簡單地批準此類藥品上市，不僅對現(xiàn)有的以原研藥品為參照的仿制藥注冊制度產(chǎn)生沖擊，對我國仿制藥的高質(zhì)量發(fā)展產(chǎn)生負面影響，也不能滿足臨床患者對高質(zhì)量仿制藥的客觀需求。

　　為了鞏固深化我國藥品審評審批制度改革成果，在保證化學藥品仿制藥高質(zhì)量發(fā)展前提下，妥善解決無參比制劑品種目前沒有仿制申報路徑和相關技術(shù)要求的問題，基于這類品種的特點，對于無參比制劑品種，堅持高標準、嚴要求。

　　二、《公告》的適用范圍是什么？

　　首先，《公告》中的無參比制劑品種均為化學藥品；其次，企業(yè)對無參比制劑品種開展仿制研究時，在研發(fā)立項階段就應對已上市同品種進行全面調(diào)研，判斷是否存在具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的原研藥品，并按程序申請遴選參比制劑，如參比制劑目錄中未收載，即為無參比制劑品種。

　　三、無參比制劑品種的臨床價值如何進行評估？

　　無參比制劑品種一般上市時間早，缺少完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，特別是臨床價值存疑，存在是否有必要仿制的問題。所以，這類藥品首先應解決是否具有臨床價值問題，也就是通過臨床試驗獲得完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，證明其臨床價值。境內(nèi)外已有公開數(shù)據(jù)，以及之前公示的《臨床價值明確，無法推薦參比制劑的化學藥品目錄》中所說的“臨床價值明確”，不能作為自證臨床價值的證據(jù)。基于無參比制劑品種的特點，必須堅持高標準、嚴要求，通過臨床試驗確證該品種的臨床價值。

　　四、藥學研究申報資料和技術(shù)要求中 “提供不同來源已上市同品種”、“多批”等概念分別指什么？“質(zhì)量研究資料”的來源是哪里？

　　“提供不同來源已上市同品種”是指該品種來源于不同上市許可持有人，“已上市”同品種的范圍是指在全球上市的藥品；“多批”具體指需要幾個批次的產(chǎn)品，可按照現(xiàn)行仿制藥研發(fā)要求確定。“質(zhì)量研究資料”是指申請人自行開展相關研究的研究資料。申請人承擔主體責任，對擬開發(fā)產(chǎn)品進行充分的質(zhì)量研究。

　　五、無參比制劑品種申報仿制的注冊分類是什么？

　　《化學藥品注冊分類及申報資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號）中已明確現(xiàn)有化學仿制藥分類分為3類（仿制境外上市境內(nèi)未上市原研藥品）、4類（仿制境內(nèi)已上市原研藥品）、5.2類（境外上市的仿制藥申請在境內(nèi)上市）。雖然無參比制劑品種不存在原研藥品概念，但是可按照境內(nèi)境外是否已有該產(chǎn)品上市劃分，參照現(xiàn)有仿制藥注冊分類申報。

　　六、對于不發(fā)布臨床價值明確的無參比制劑品種目錄和可不進行臨床試驗品種目錄的考慮是什么？《無參比制劑品種開展仿制研究的技術(shù)要求和申報資料要求（試行）》中列舉的可不再進行臨床研究的品種能否不進行溝通交流，直接提出上市申請？

　　無參比制劑品種已上市多年，很多已被后續(xù)品種替代，如發(fā)布目錄，容易使業(yè)界產(chǎn)生國家鼓勵此類產(chǎn)品研發(fā)和申報的誤解。另外，制訂此類品種目錄可操作性差，臨床價值需多部門、多專業(yè)進行專家論證，短時間內(nèi)無法滿足申請人各種各樣的研發(fā)立項需求。

　　對于具體品種而言，因適應癥特點、安全有效性特征、劑型、給藥途徑、制劑復雜性等均有所不同，能否豁免臨床試驗受多因素影響，無法發(fā)布清單把所有品種逐一列舉出來。需要企業(yè)在充分論證的基礎上進行討論研究和判斷。即使《無參比制劑品種開展仿制研究的技術(shù)要求和申報資料要求（試行）》中列舉的某些基礎輸液用產(chǎn)品可以不進行臨床試驗，此類產(chǎn)品也應具體品種具體分析，不能一概而論。因此，已列舉的品種也需進行溝通交流，進行預期臨床價值評估。

　　七、對于已受理無參比制劑品種的處理原則

　　按照堅持公開、公平、公正的原則，對于已受理的品種嚴格按照《公告》要求開展工作，統(tǒng)一標準，集中處理。對于按照一致性評價申請受理的無參比制劑品種，將按照普通補充申請進行審評，審評審批通過的，不給予“通過一致性評價”的結(jié)論。對于仿制藥上市申請，也將按照《公告》中對臨床價值評估、藥學研究、臨床研究的有關技術(shù)要求開展審評。