為進一步加強廣東省藥品委托生產質量，強化委托生產監(jiān)督管理，保障藥品全生命周期質量安全，依據(jù)《藥品管理法》《藥品生產監(jiān)督管理辦法》《藥品上市許可持有人落實藥品質量安全主體責任監(jiān)督管理規(guī)定》《國家藥監(jiān)局關于加強藥品上市許可持有人委托生產監(jiān)督管理工作的公告》《藥品上市許可持有人委托生產現(xiàn)場檢查指南》等有關規(guī)定，省藥品監(jiān)管局近期印發(fā)了《廣東省藥品監(jiān)督管理局辦公室關于進一步加強廣東省藥品委托生產監(jiān)督管理有關事項的通知》，其中對B類（含B+D類）藥品生產許可證的持有人（以下簡稱B證持有人）、受托生產企業(yè)的上市后監(jiān)督管理工作提出了如下要求。 

　　一、B證持有人

　　除按上述法律法規(guī)和規(guī)章制度嚴格履行主體責任外，B證持有人還應重點關注以下幾個方面內容：

　　（一）人員要求。B證持有人需具備符合資質且數(shù)量匹配的關鍵人員和重點崗位人員，并定期安排上述人員進行法規(guī)和能力考核。

　　（二）質量管控。B證持有人應當按品種特性、穩(wěn)定性研究結果及生產工藝進程設置適當?shù)脑稀⑤o料、包裝材料、中間產品、成品上市放行的內控標準；根據(jù)產品風險定期組織對委托生產質量管理、生產管理等情況進行回顧和預期分析并設置必要的警戒限和行動限，包括關鍵工藝參數(shù)、關鍵質量屬性及其趨勢關聯(lián)性分析；存在多點委托或多線生產的，還需對不同生產場地、不同生產線生產的產品進行質量趨勢一致性分析評估并采取相應的管控措施。

　　（三）檢驗管理。B證持有人應當加強對QC實驗室（自建的實驗室或委托檢驗的實驗室）的管理和全過程監(jiān)督。放行檢驗可按項目評估需求分別取樣，其取樣點位及策略應按驗證和風險研判的結果確定；QC實驗室應對收取的每一份樣品進行登記并賦予可追溯的唯一性編號；留樣的樣品應按藥品說明書的最差貯藏條件貯藏并采取防止私自更換的控制措施；委托第三方檢驗的，應對委托檢驗受托方的資質和能力進行審核并定期審計，按要求在地級以上市藥品監(jiān)管部門報告后，將委托檢驗相關情況在廣東省智慧藥監(jiān)系統(tǒng)“三庫”中填報。B證持有人應評估監(jiān)督抽樣的需求，在原成品留樣基礎上適當增加留樣數(shù)量。

　　（四）對受托生產的現(xiàn)場監(jiān)督。B證持有人應當至少每年對受托方進行一次現(xiàn)場審核，對生物制品、無菌藥品等高風險品種的受托方應至少每半年進行一次現(xiàn)場審核。

　　在藥品生產期間，B證持有人應當選派具有相關領域生產和質量管理的實踐經(jīng)驗、熟悉產品生產工藝和質量控制要求的人員對受托生產的全過程進行指導和監(jiān)督，基于產品風險、生產規(guī)模（批次和批量）和生產場地等因素明確現(xiàn)場指導和監(jiān)督管理等工作職責。

　　（五）建立溝通機制。B證持有人和受托方應當建立有效的溝通協(xié)同機制，鼓勵企業(yè)使用現(xiàn)代化信息手段進行記錄，溝通記錄應留檔保存、具可追溯性。以下情形應發(fā)起溝通：在執(zhí)行質量協(xié)議中遇到問題；生產質量管理過程中的變更控制、偏差、超標、返工、共線生產品種發(fā)生變化、銷毀、質量投訴、抽檢不合格、退貨、召回等；其中一方出現(xiàn)不良信用記錄及違法行為；接受外部審計出現(xiàn)主要以上級別缺陷、被監(jiān)管部門責令暫停生產、行政處罰等情形中出現(xiàn)爭議等情形。

　　二、受托生產企業(yè)

　　除按上述法律法規(guī)和規(guī)章制度嚴格履行主體責任，以及本通知中建立溝通機制的要求外，受托生產企業(yè)還應重點關注以下幾個方面內容：

　　（一）共線生產。受托生產企業(yè)應當建立增加共線產品及時告知持有人管理機制。委托生產線增加共線品種，若共線品種的生產實際情況可能涉及相關品種，需按規(guī)定進行評估驗證，及時告知相關共線品種B證持有人，并由B證持有人審核確認。

　　（二）變更管理。受托生產企業(yè)應當建立發(fā)起變更時需經(jīng)涉及相關品種的持有人批準方可實施的機制。接受多個持有人委托生產同一品種發(fā)生變更時，由受托生產企業(yè)協(xié)調統(tǒng)一變更管理類別；若未能統(tǒng)一類別的，應與受托生產企業(yè)所在省級藥品監(jiān)管部門進行溝通，按照省級藥品監(jiān)管部門溝通意見執(zhí)行，同時主動暫停未能按意見執(zhí)行的品種生產。

　　（三）數(shù)據(jù)管理。 受托生產企業(yè)應當采取適當?shù)墓芾泶胧┡c技術手段，確保生成的數(shù)據(jù)信息真實、準確、完整和可追溯。提倡采用信息化手段如實記錄檢驗過程中形成的所有記錄，依品種風險逐步實施，生產無菌制劑的受托生產企業(yè)盡快實現(xiàn)。

　　（四）停產復產。 停產超過12個月的品種，受托生產企業(yè)應在10日內向所在地省級藥品監(jiān)管部門提交書面報告。恢復生產時，停產超過12個月的，應開展至少1批次的生產工藝確認及質量評價；停產超過24個月的，應開展至少3批次的生產工藝確認及質量評價；該品種涉及的生產線停產超過36個月，應開展至少3批次的生產工藝驗證及質量評價并向所在地省級藥品監(jiān)管部門申請開展符合性檢查。復產時應確保所有變更已按照規(guī)定處理完畢，生產工藝、質量標準等符合法規(guī)要求，并對產品開展加速及長期穩(wěn)定性考察。

　　后續(xù)將由省局藥品檢查中心根據(jù)本通知精神起草《藥品上市許可持有人委托生產現(xiàn)場檢查要點》，并經(jīng)省藥品監(jiān)管局審核后發(fā)布實施。