為進(jìn)一步加強(qiáng)廣東省藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量，強(qiáng)化委托生產(chǎn)監(jiān)督管理，保障藥品全生命周期質(zhì)量安全，依據(jù)《藥品管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》《國家藥監(jiān)局關(guān)于加強(qiáng)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南》等有關(guān)規(guī)定，省藥品監(jiān)管局近期印發(fā)了《廣東省藥品監(jiān)督管理局辦公室關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)廣東省藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理有關(guān)事項(xiàng)的通知》，其中對B類（含B+D類）藥品生產(chǎn)許可證的持有人（以下簡稱B證持有人）、受托生產(chǎn)企業(yè)的上市后監(jiān)督管理工作提出了如下要求。 

　　一、B證持有人

　　除按上述法律法規(guī)和規(guī)章制度嚴(yán)格履行主體責(zé)任外，B證持有人還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面內(nèi)容：

　　（一）人員要求。B證持有人需具備符合資質(zhì)且數(shù)量匹配的關(guān)鍵人員和重點(diǎn)崗位人員，并定期安排上述人員進(jìn)行法規(guī)和能力考核。

　　（二）質(zhì)量管控。B證持有人應(yīng)當(dāng)按品種特性、穩(wěn)定性研究結(jié)果及生產(chǎn)工藝進(jìn)程設(shè)置適當(dāng)?shù)脑稀⑤o料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品上市放行的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)定期組織對委托生產(chǎn)質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理等情況進(jìn)行回顧和預(yù)期分析并設(shè)置必要的警戒限和行動(dòng)限，包括關(guān)鍵工藝參數(shù)、關(guān)鍵質(zhì)量屬性及其趨勢關(guān)聯(lián)性分析；存在多點(diǎn)委托或多線生產(chǎn)的，還需對不同生產(chǎn)場地、不同生產(chǎn)線生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量趨勢一致性分析評估并采取相應(yīng)的管控措施。

　　（三）檢驗(yàn)管理。B證持有人應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對QC實(shí)驗(yàn)室（自建的實(shí)驗(yàn)室或委托檢驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室）的管理和全過程監(jiān)督。放行檢驗(yàn)可按項(xiàng)目評估需求分別取樣，其取樣點(diǎn)位及策略應(yīng)按驗(yàn)證和風(fēng)險(xiǎn)研判的結(jié)果確定；QC實(shí)驗(yàn)室應(yīng)對收取的每一份樣品進(jìn)行登記并賦予可追溯的唯一性編號；留樣的樣品應(yīng)按藥品說明書的最差貯藏條件貯藏并采取防止私自更換的控制措施；委托第三方檢驗(yàn)的，應(yīng)對委托檢驗(yàn)受托方的資質(zhì)和能力進(jìn)行審核并定期審計(jì)，按要求在地級以上市藥品監(jiān)管部門報(bào)告后，將委托檢驗(yàn)相關(guān)情況在廣東省智慧藥監(jiān)系統(tǒng)“三庫”中填報(bào)。B證持有人應(yīng)評估監(jiān)督抽樣的需求，在原成品留樣基礎(chǔ)上適當(dāng)增加留樣數(shù)量。

　　（四）對受托生產(chǎn)的現(xiàn)場監(jiān)督。B證持有人應(yīng)當(dāng)至少每年對受托方進(jìn)行一次現(xiàn)場審核，對生物制品、無菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)品種的受托方應(yīng)至少每半年進(jìn)行一次現(xiàn)場審核。

　　在藥品生產(chǎn)期間，B證持有人應(yīng)當(dāng)選派具有相關(guān)領(lǐng)域生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)、熟悉產(chǎn)品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制要求的人員對受托生產(chǎn)的全過程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，基于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)、生產(chǎn)規(guī)模（批次和批量）和生產(chǎn)場地等因素明確現(xiàn)場指導(dǎo)和監(jiān)督管理等工作職責(zé)。

　　（五）建立溝通機(jī)制。B證持有人和受托方應(yīng)當(dāng)建立有效的溝通協(xié)同機(jī)制，鼓勵(lì)企業(yè)使用現(xiàn)代化信息手段進(jìn)行記錄，溝通記錄應(yīng)留檔保存、具可追溯性。以下情形應(yīng)發(fā)起溝通：在執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議中遇到問題；生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中的變更控制、偏差、超標(biāo)、返工、共線生產(chǎn)品種發(fā)生變化、銷毀、質(zhì)量投訴、抽檢不合格、退貨、召回等；其中一方出現(xiàn)不良信用記錄及違法行為；接受外部審計(jì)出現(xiàn)主要以上級別缺陷、被監(jiān)管部門責(zé)令暫停生產(chǎn)、行政處罰等情形中出現(xiàn)爭議等情形。

　　二、受托生產(chǎn)企業(yè)

　　除按上述法律法規(guī)和規(guī)章制度嚴(yán)格履行主體責(zé)任，以及本通知中建立溝通機(jī)制的要求外，受托生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面內(nèi)容：

　　（一）共線生產(chǎn)。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立增加共線產(chǎn)品及時(shí)告知持有人管理機(jī)制。委托生產(chǎn)線增加共線品種，若共線品種的生產(chǎn)實(shí)際情況可能涉及相關(guān)品種，需按規(guī)定進(jìn)行評估驗(yàn)證，及時(shí)告知相關(guān)共線品種B證持有人，并由B證持有人審核確認(rèn)。

　　（二）變更管理。受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立發(fā)起變更時(shí)需經(jīng)涉及相關(guān)品種的持有人批準(zhǔn)方可實(shí)施的機(jī)制。接受多個(gè)持有人委托生產(chǎn)同一品種發(fā)生變更時(shí)，由受托生產(chǎn)企業(yè)協(xié)調(diào)統(tǒng)一變更管理類別；若未能統(tǒng)一類別的，應(yīng)與受托生產(chǎn)企業(yè)所在省級藥品監(jiān)管部門進(jìn)行溝通，按照省級藥品監(jiān)管部門溝通意見執(zhí)行，同時(shí)主動(dòng)暫停未能按意見執(zhí)行的品種生產(chǎn)。

　　（三）數(shù)據(jù)管理。 受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)墓芾泶胧┡c技術(shù)手段，確保生成的數(shù)據(jù)信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯。提倡采用信息化手段如實(shí)記錄檢驗(yàn)過程中形成的所有記錄，依品種風(fēng)險(xiǎn)逐步實(shí)施，生產(chǎn)無菌制劑的受托生產(chǎn)企業(yè)盡快實(shí)現(xiàn)。

　　（四）停產(chǎn)復(fù)產(chǎn)。 停產(chǎn)超過12個(gè)月的品種，受托生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在10日內(nèi)向所在地省級藥品監(jiān)管部門提交書面報(bào)告。恢復(fù)生產(chǎn)時(shí)，停產(chǎn)超過12個(gè)月的，應(yīng)開展至少1批次的生產(chǎn)工藝確認(rèn)及質(zhì)量評價(jià)；停產(chǎn)超過24個(gè)月的，應(yīng)開展至少3批次的生產(chǎn)工藝確認(rèn)及質(zhì)量評價(jià)；該品種涉及的生產(chǎn)線停產(chǎn)超過36個(gè)月，應(yīng)開展至少3批次的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證及質(zhì)量評價(jià)并向所在地省級藥品監(jiān)管部門申請開展符合性檢查。復(fù)產(chǎn)時(shí)應(yīng)確保所有變更已按照規(guī)定處理完畢，生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等符合法規(guī)要求，并對產(chǎn)品開展加速及長期穩(wěn)定性考察。

　　后續(xù)將由省局藥品檢查中心根據(jù)本通知精神起草《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)》，并經(jīng)省藥品監(jiān)管局審核后發(fā)布實(shí)施。